日本を始めとする先進国では高齢者人口の増加に伴う、認知症患者の急増が大きな社会問題になりつつあります。認知症の発症原因を明らかにし、治療法や予防法が開発できれば、社会への大きな貢献となります。認知症の過半数はアルツハイマー型認知症によって占められ、2％を構成する若年性アルツハイマー型認知症では、アミロイド前駆タンパク質遺伝子やプレセネリン1遺伝子やプレセネリン2遺伝子の変異によって引き起こされることが明らかにされています。しかし残りの98％を占める遅発性アルツハイマー型認知症では、これらの遺伝子のいずれにも変異が認められないことから、その発症機構を明らかにするための研究が世界中で行われています。われわれの研究室では、遺伝的に認知症を起こすSAMP8マウスに着目し、連鎖解析法という遺伝学的手法を用いてSAMP8マウスの認知症の発症に関わる遺伝子を探索しました。その結果、複数の原因遺伝子を見出すことに成功しました。非常に興味深いことに、これらの遺伝子は、いずれもヒトの遅発性アルツハイマー型認知症においても発症原因となり得る遺伝子であることが分かりました。そこで現在、これらの遺伝子の機能解析を行うことで、複数の遺伝的背景が複雑に絡み合って引き起こされる遅発性アルツハイマー型認知症の発症機構解明に迫るとともに、治療法・診断法ならびに予防法の開発を目指して研究を行っています。

われわれは、免役された個体から目的の抗原と結合するモノクローナル抗体を最短4日間で取得できる世界最速かつ高効率な抗体取得システムの開発に成功しました。図に示すように、本システムは(1)セルソーターを用いた抗原特異的抗体産生単一細胞の分離、(2)懸垂液滴アレイ式磁気ビーズ反応(MAGrahd)法と命名した独自開発の手法による、多数の単一細胞からの5’RACE用cDNAの自動合成、(3)免疫グロブリン軽鎖ならびに重鎖可変領域遺伝子断片の増幅、(4)標的配列選択的連結PCR(TS-jPCR)法を用いた、一切の精製や大腸菌を介さない抗体可変領域遺伝子断片の抗体発現ユニットへの選択的組込み、(5)得られた発現ユニットの培養細胞への導入と発現というステップで構成され、わずか4、5日間の行程で抗原特異的な抗体を多数単離できるという特徴を有します。この手法を応用することで、従来から広く用いられているハイブリドーマ法では取得できなかった、難易度の高い抗体の取得に数多く成功しています。

がん細胞のみで発現する「がん抗原」や、がん細胞と正常細胞で発現するものの、がん細胞で遙かに高い発現が観察される「がん関連抗原」は、体内のがん細胞を見つけて攻撃する目印となることから、がん細胞をやっつけるための治療用抗体の標的分子となってきました。しかし、これら何百種類も存在する「がん抗原」や「がん関連抗原」の大半は細胞内でしか発現せず、細胞表面における発現が認められないため、細胞膜を通り抜けられない治療用抗体にとって、標的分子として利用することができませんでした。しかし、たとえ細胞内タンパク質であっても、その一部分は抗原ペプチドとして主要組織適合抗原(MHC)クラスI分子との複合体(pMHC)を形成することで細胞表面に輸送され提示されることから、このpMHCを認識するT細胞受容体(TCR)様抗体の利用に注目が集まっています。ところが、TCR様抗体はpMHCの抗原ペプチドとMHCの両者を認識する必要があるため、従来法では取得が極めて困難でした。そこで、われわれの開発した抗体取得システムを応用したところ、さまざまな標的がん抗原に適用できる、TCR様抗体の確実かつ迅速な取得法の開発に成功しました。

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